Marcadores moleculares podem orientar terapia para câncer de pênis

A proteína EGFR, marcada em marrom, é expressa em distintos níveis de intensidade
nos casos de câncer de pênis (imagens: Alice Muglia Thomaz da Silva Amancio)

Uma pesquisa realizada no A.C. Camargo Cancer Center encontrou marcadores moleculares que poderão ajudar a identificar portadores de câncer de pênis com maior risco de morrer e que poderiam se beneficiar da chamada terapia-alvo, feita com drogas capazes de inibir proteínas importantes para o crescimento do tumor.

A investigação foi conduzida com apoio da FAPESP durante o doutorado de Alice Muglia Thomaz da Silva Amancio, sob orientação de Fernando Augusto Soares, diretor do Departamento de Anatomia Patológica do hospital.

O trabalho foi realizado no âmbito do Projeto Temático “O carcinoma de pênis: estudo de um problema brasileiro abordando da morfologia aos mecanismos moleculares”, coordenado por José Vassallo, da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). Os resultados foram apresentados no dia 5 de março, durante a 18ª Jornada de Patologia promovida pelo A.C. Camargo Cancer Center.

“Pacientes com câncer de pênis têm, em geral, condições socioeconômicas precárias e difícil acesso a tratamento – hoje essencialmente cirúrgico. A terapia-alvo pode ser uma alternativa, mas tem custo elevado e requer um critério preciso para a seleção dos pacientes”, avaliou Muglia.

Mais comum nos países em desenvolvimento, a doença está relacionada a maus hábitos de higiene, presença de fimose e de infecções causadas por patógenos como o HPV (papiloma vírus humano, na sigla em inglês). Também são considerados fatores de risco o tabagismo e a prática de sexo com animais.

No Brasil, estima-se que a prevalência do câncer de pênis seja entre 2,9 e 6,8 casos por 100 mil habitantes – representando cerca de 2% dos cânceres em homens. Um trabalho promovido pela Sociedade Brasileira de Urologia e publicado em 2008 apontou que, no país, a doença costuma aparecer em idade mais precoce do que no restante do mundo e o diagnóstico na maioria dos casos é feito quando a doença já está em fase avançada.

Anualmente, o Sistema Único de Saúde (SUS) financia cerca de mil cirurgias para amputação parcial ou total do pênis, a maior parte no Estado de São Paulo. Tratamentos convencionais como quimioterapia e radioterapia têm se mostrado pouco eficazes.

Embora sejam raros os casos de metástase a distância, muitos pacientes morrem em decorrência de complicações do tratamento, principalmente quando se torna necessário remover os linfonodos inguino-pélvicos, presentes na virilha, contou Muglia.

Em busca de alternativas

“Ainda sabemos muito pouco sobre os marcadores moleculares do câncer de pênis. Decidimos, neste trabalho, investigar o papel da EGFR [sigla em inglês para receptor do fator de crescimento epidérmico], proteína que sinaliza para a célula tumoral crescer e se dividir e que costuma estar alterada em diversos tipos de carcinoma. Costuma ser, portanto, um alvo de terapia”, explicou Muglia.

Há duas abordagens terapêuticas com EGFR como alvo. Uma usa anticorpos monoclonais, como o trastuzumabe, que bloqueiam a ativação do receptor na membrana celular. Outra classe são os inibidores de tirosina-quinase (TKIs), como o imatinibe, que atuam na região intracelular do receptor, impedindo que o sinal de crescimento chegue ao núcleo.

O primeiro passo para investigar esses marcadores em casos de câncer de pênis, ainda durante o mestrado de Muglia, foi avaliar em uma série de 188 tumores retirados de pacientes do A.C. Camargo a expressão de EGFR e de outras proteínas da mesma família que atuam em conjunto, como a HER2.

“Essas proteínas só estimulam o crescimento quando estão em dímeros, ou seja, em pares. Portanto, é importante avaliá-las em conjunto”, explicou a pesquisadora.

Os resultados revelaram que EGFR, especialmente, é altamente expressa nas células tumorais, sinalizando um potencial terapêutico. A causa dessa alta expressão, entretanto, não é conhecida.

Durante seu doutorado, Muglia avaliou dois fatores usados em outras neoplasias como critério de seleção para a terapia-alvo: a presença de mutações no gene EGFR que fazem a proteína ficar mais ativada e a amplificação gênica (aumento no número de cópias do gene EGFR no genoma) que, em geral, leva a uma maior produção do receptor.

Mutações ativadoras de EGFR, frequentes em cânceres de pulmão, não foram encontradas nos casos de carcinoma de pênis,como publicado pelo grupo do A.C. Camargo na revista Expert Opinion on Therapeutic Targets. Para a análise, foram sequenciados 29 tumores da série. Já o aumento de cópias gênicas de EGFR foi observado em cerca de 25% dos casos.

“As análises revelaram que esses pacientes com ganhos de EGFR tiveram risco de óbito por câncer quatro vezes superior aos demais, sendo essa uma variável tão importante para a avaliação do prognóstico quanto a presença de linfonodos comprometidos”, contou Muglia.

A pesquisadora ressalta que o trabalho representa uma primeira evidência de que o EGFR tenha influência na carcinogênese e no prognóstico e, portanto, seria um candidato a alvo terapêutico nessa neoplasia.

Em relação ao HER2, os autores observaram um aumento de cópias não apenas do gene, mas de todo cromossomo em que ele se localiza – o cromossomo 17.

Essa polissomia, presente em 20% dos casos, também teve um impacto negativo na sobrevida. Os pacientes com a alteração apresentaram cerca de três vezes mais recidivas e morreram mais precocemente em decorrência da doença (60% dos casos com polissomia, comparado com apenas 12% dos casos sem a alteração).

“Nossa hipótese é que o ganho de cópias de EGFR e do cromossomo 17 poderia desencadear um caos cromossômico na célula, levando à falta de controle da divisão e a um pior prognóstico. O uso da terapia-alvo seria justificado nesses casos, podendo contribuir para reduzir a mortalidade”, disse Muglia.

A pesquisadora ressalta, no entanto, que a eficácia do tratamento só poderá ser comprovada em ensaios clínicos futuros. 

Fonte: Agência Fapesp