Câncer ampliado

Populações de vesículas extracelulares secretadas pela linhagem celular C5.2,
 que superexpressa o gene HER2, visualizadas por microscópio eletrônico de transmissão.
© AMORIM, MARIA ET AL.

Pesquisadores do A. C. Camargo Cancer Center, em São Paulo, identificaram um mecanismo que pode ajudar a levar para outras células do organismo genes e proteínas relacionados ao surgimento e à disseminação de tumores. Em um estudo publicado na revista Proteomics, eles analisaram a proteína codificada pelo gene HER2, que, quando produzida em excesso, pode desencadear o desenvolvimento do câncer. Os pesquisadores verificaram que as vesículas extracelulares — compartimentos que contêm proteínas e ácidos nucléicos — produzidas por células mamárias em que este gene é superativo carregam uma quantidade ainda maior do HER2 do que as próprias células que as geraram.

O gene HER2 é responsável pela produção de uma proteína homônima, importante para o controle do crescimento, divisão e regeneração das células. O aumento no número de cópias do HER2, no entanto, desencadeia a superprodução dessa proteína, favorecendo a divisão descontrolada das células, segundo os pesquisadores. Estudos têm registrado um número considerável de cópias do gene HER2 em até 25% dos casos de câncer de mama, levando ao desenvolvimento de uma das formas mais agressivas da doença. Nesses casos, as células cancerígenas tendem a crescer e a se espalhar para outras partes do organismo de maneira mais agressiva, se não tratadas adequadamente.

No trabalho feito no A. C. Camargo Cancer Center, a equipe coordenada pelos biólogos Emmanuel Dias-Neto e Diana Noronha Nunes analisou as vesículas produzidas por duas linhagens de células mamárias, a HB4a e a C5.2 — esta última uma linhagem na qual o HER2 é superativo. As vesículas extracelulares ajudam no processo de comunicação entre as células, transferindo o conteúdo de uma para a outra. “Quando secretadas por células tumorais, no entanto, elas podem ajudar na disseminação de moléculas relacionadas a diferentes aspectos da biologia do câncer”, explica Dias-Neto. Os pesquisadores acreditam que algumas delas estariam envolvidas na formação de vasos sanguíneos que nutrem as células tumorais (angiogênese). “Aparentemente, diversas proteínas são transferidas por meio das vesículas e várias delas podem participar, assim como o HER2, dos processos biológicos que culminam no desenvolvimento do câncer”, diz.

No estudo, os pesquisadores fizeram uma análise do conteúdo dessas vesículas, com o objetivo de identificar as proteínas que elas transportavam e sua relação com as múltiplas cópias do HER2. Identificaram 1466 proteínas compartilhadas pelas duas linhagens celulares, das quais 26% foram encontradas nas vesículas por elas secretadas. Já das 667 proteínas encontradas nas vesículas, 43% não foram observadas nas células que as secretaram. “Esses resultados reforçam a hipótese de as vesículas se comportarem como uma via de transporte de proteínas específicas”, explica Dias-Neto.

Em seguida, os pesquisadores compararam as proteínas encontradas nas vesículas produzidas por cada uma das duas linhagens celulares para determinar quais eram mais afetadas, direta ou indiretamente, pela superativação do HER2. Muitas proteínas, eles observaram, eram mais expressas nas vesículas da linhagem C5.2, que superexpressa o HER2. Essas proteínas, explica Diana Nunes, estão relacionadas a processos importantes para a malignidade de um câncer, como a angiogênese e a regulação da metástase, a disseminação das células tumorais para outros tecidos. Os resultados, segundo eles, coincidem com os de outros estudos, que indicam que as metástases podem ser resultado da liberação para o sistema circulatório e linfático de vesículas produzidas pelas células tumorais.

No estudo, o grupo também observou que a quantidade de HER2 era muito maior nas vesículas das células C5.2. Com a maior quantidade do HER2 nas vesículas produzidas pelas células que já o superexpressa, os autores sugerem que as células normais que recebessem estas vesículas poderiam adquirir características das células tumorais. Além disso, a presença do HER2 na membrana das vesículas poderia interferir na ação da Trastuzumabe, um anticorpo monoclonal usado no tratamento de pacientes com câncer de mama que expressam o HER2 em grandes quantidades. A hipótese é que, neste caso, a droga se ligue ao HER2 nas vesículas, e não nas células tumorais, como esperado, o que tornaria a terapia menos efetiva.

Projeto

Avaliação de micropartículas circulantes em pacientes com câncer de mama ductal invasivo HER2+ e sua possível relação com a agressividade tumoral (nº 2011/09172-3);Modalidade Auxílio Pesquisa – Regular; Pesquisador responsável Emmanuel Dias-Neto (A. C. Camargo Cancer Center); Investimento: R$ 399.755,31 (FAPESP).

Artigo científico

AMORIM, Maria et al. The overexpression of a single oncogene (ERBB2/HER2) alters the proteomic landscape of extracellular vesicles. Proteomics. v. 14, n. 12, p. 1472–79. 2014

Fonte: Revista Pesquisa Fapesp